Yuugi Mutou adalah seorang siswa SMA yang naif dan kesepian, yang sangat menyukai permainan. Saat tinggal bersama kakeknya, pemilik toko permainan, ia menemukan sebuah peninggalan Mesir kuno yang dikenal sebagai "Teka-Teki Milenium." Konon, teka-teki ini dapat mengabulkan keinginan siapa pun yang berhasil memecahkannya, sehingga Yuugi bertekad untuk menyelesaikannya agar dapat memiliki beberapa teman. Setelah bertahun-tahun berjuang, Yuugi berhasil menyelesaikan teka-teki tersebut dan secara misterius mendapati bahwa keinginannya telah terpenuhi. Sementara itu, permainan kartu baru yang dikenal sebagai "Duel Monsters" mulai populer. Dalam permainan ini, para pemain yang disebut duelist saling bertarung dengan "monster" menggunakan kartu sihir dan jebakan untuk menggagalkan rencana lawan. Yuugi dengan cepat menjadi mahir dalam permainan ini dan menjalani kehidupan yang damai bersama teman-teman barunya. Namun, kedamaian Yuugi hanya berlangsung singkat. Duelis tak terkalahkan dan miliarder egois Seto Kaiba tiba-tiba menculik kakek Yuugi, memaksanya untuk berduel melawan kartu langka "Blue Eyes White Dragon". Yuugi terlempar ke dunia baru pertempuran sengit dan taruhannya terus meningkat saat kekuatan gelap ikut campur dari balik bayangan. Setelah secara tak terduga mengalahkan Kaiba dengan bantuan "diri lainnya"—roh seorang firaun tanpa nama—yang terkandung dalam teka-teki tersebut, ia secara tidak resmi menjadi duelis teratas yang dikenal sebagai "Raja Permainan". Namun, gelar baru ini akan menarik keserakahan dan Yuugi harus menggunakan semua kecerdasan dan kemauannya untuk melindungi apa yang paling ia sayangi.